Jean-Gabriel Domergue est le petit-cousin du peintre Henri de Toulouse-Lautrec. Son frère, René Domergue, deviendra nouvelliste, critique d'art, puis rédacteur à La Liberté et à L'Écho de Paris. Il est élève au lycée Montaigne à Bordeaux puis au lycée Rollin à Paris. Il est passionné de dessin et entre aux Beaux-Arts de Paris où il est élève de Jules Lefebvre, Tony Robert-Fleury, Jules Adler, Ferdinand Humbert et François Flameng
Il expose au Salon des artistes français dès 1906 et y obtient une mention honorable en 1908, une médaille de 3e classe en 1912 et une médaille d'or en 1920, année où il passe en hors-concours. Il est lauréat d'un deuxième grand prix de Rome de peinture en 1913.
En 1938, il exécute une composition comportant une jeune femme nue destinée à la campagne du nouveau parfum Féerie de Rigaud et cette même année, il est également membre du jury pour l'élection de Miss France. Il crée la célèbre affiche de la première édition du Festival de Cannes qui montre une femme applaudissant, le dos nu, la chevelure luxuriante, aux côtés d'un homme en habit, les deux premiers spectateurs du Festival. En 1950, il est élu membre de l'Institut de France, et devient conservateur du musée Jacquemart-André à Paris de 1955 à 1962, où il organise des expositions sur la peinture de Van Gogh (1960), Toulouse-Lautrec, Goya.
Il vit avec sa femme, la sculptrice Odette Maugendre-Villers (1884-1973), dans la villa Fiesole du quartier Californie - Pezou à Cannes qu'ils avaient fait construire. Après la mort du peintre survenue le 16 novembre 1962 dans le 8e arrondissement de Paris, l'habitation est baptisée villa Domergue par la ville de Cannes, villa reçue en 1973 par testament d'Odette Domergue. Est inscrite en 1990 au titre des monuments historiques